在最新的研究中，来自第三军医大学西南医院的唐康来、郭林和陈玉佳男，以及第三军医大学的缪洪明和纽约大学的刘传聚联合发表了关于L-苹果酸的研究论文《Malate initiates a proton-sensing pathway essential for pH regulation of inflammation》，该论文发表于《Signal Transduction And Targeted Therapy》（IF：408）。研究表明，TCA循环中间体L-苹果酸能够直接与免疫球蛋白Biohemocyte (BiP)结合，从而抑制BiP与干扰素调节因子2结合蛋白2（IRF2BP2）的相互作用，保护IRF2BP2不被BiP驱动降解，并在体内外有效抑制炎症反应。
研究发现，降低pH值能促进L-苹果酸的羧基质子化，进而增加L-苹果酸与BiP的结合，从而通过羧基依赖的方式抑制BiP-IRF2BP2的相互作用。在巨噬细胞中，BiP-IRF2BP2信号通路对pH变化十分敏感，能够介导抗酸化炎症，以及由细胞内pH碱化剂诱导的促炎作用。此外，通过在小鼠结肠中局部碱化的方式，可以诱导结肠炎，同时降低IRF2BP2的蛋白质水平。
在研究中，研究者使用了由汉恒生物提供的HBLV-U6-gRNA-EF1-CAS9-PURO慢病毒载体，成功构建了Hspa5+/-和Mdh2-/-细胞系，以探讨L-苹果酸的抗炎效果。研究结果表明，L-苹果酸在体内外均可有效缓解炎症反应。首先，通过脂多糖（LPS）刺激的骨髓衍生巨噬细胞（BMDM）模型筛选了38种可溶性能量代谢中间体，qPCR检测显示L-苹果酸展现出最显著的抗炎作用。ELISA证实了L-苹果酸在IL-6和TNF-α的抑制作用上是有效的。
研究还发现，L-苹果酸通过直接与BiP结合发挥抗炎作用。尽管已有研究证明糖酵解是LPS诱导IL1b表达的必要步骤，但L-苹果酸并不影响巨噬细胞的糖酵解，这表明其抗炎作用是独立于代谢的。在探讨L-苹果酸诱导的抗炎作用机制时，作者进行了药物亲和反应靶向稳定性（DARTS）实验，发现L-苹果酸处理后，BiP在细胞内得到了保护。
此外，在LPS刺激的BMDM模型中，L-苹果酸显著减少了pro-IL-1β的水平，而BiP缺失则导致LPS刺激后pro-IL-1β的显著上调。作者还发现L-苹果酸可以通过抑制BiP与IRF2BP2的结合，调节炎症反应，同时提升IRF2BP2的稳定性。通过一系列的检测和分析，研究表明，BiP和L-苹果酸的交互作用对于维持细胞内炎症稳态具有重要意义。
本研究的发现为我们提供了关于L-苹果酸在免疫调控中作用的新视角，强调了BiP-IRF2BP2信号传导通路在细胞内pH值变化时的关键角色。这为针对炎症相关疾病的治疗提供了潜在的策略，尤其是通过调控细胞内的pH值或靶向BiP-IRF2BP2信号通路来控制炎症介质的表达。
综上所述，L-苹果酸作为细胞质pH值的感应分子，其通过BiP-IRF2BP2信号通路调控炎症反应的机制，为我们理解代谢与免疫系统的相互作用提供了新 insight，而这种研究也可能为开发新型抗炎药物开辟新的道路。在这样的背景下，尊龙凯时将持续关注这一领域的最新研究成果，为医疗行业的进步贡献力量。